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Micron Document

<!DOCTYPE html>

<title>Lonafarnib</title>

</head>

<h1 id="firstHeading" class="firstHeading mw-first-heading"><span class="mw-page-title-main">Lonafarnib</span></h1>

</header>

</div>

<th colspan="2" style="background:#FFDEAD; color:#202122;">Strukturformel

</th></tr>

<tr>

</td></tr>

<tr>

<th colspan="2" style="background:#FFDEAD; color:#202122;">Allgemeines

</th></tr>

<tr>

<td style="width:33%;"><a href="Internationaler_Freiname" title="Internationaler Freiname">Freiname</a>

</td>

<td>Lonafarnib<sup id="cite_ref-inn-list_1-0" class="reference"><a href="#cite_note-inn-list-1"><span class="cite-bracket">[</span>1<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>

</td></tr>

<tr>

<td>Andere Namen

</td>

<td>

<ul><li>4-(2-{4-[(11<i>R</i>)-3,10-Dibrom-8-chlor-6,11-dihydro-5<i>H</i>-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl]piperidin-1-yl}-2-oxoethyl)piperidin-1-carboxamid</li>

</td></tr>

<tr>

<td><a href="Summenformel" title="Summenformel">Summenformel</a>

</td>

</td></tr>

<tr>

<td>Kurzbeschreibung

</td>

<td>

<p>Weißes bis cremefarbenes Pulver<sup id="cite_ref-ar-zokinvy_2-0" class="reference"><a href="#cite_note-ar-zokinvy-2"><span class="cite-bracket">[</span>2<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>

</p>

</td></tr>

<tr>

<th colspan="2" style="background:#FFDEAD; color:#202122;">Externe Identifikatoren/Datenbanken

</th></tr>

<tr>

<td style="width:33%;"><a href="CAS-Nummer" title="CAS-Nummer">CAS-Nummer</a>

</td>

</td>

</td></tr>

<tr>

<td><a href="EG-Nummer" title="EG-Nummer">EG-Nummer</a> (<a href="EG-Nummer#Listennummern" title="EG-Nummer">Listennummer</a>)

</td>

<td colspan="2">679-527-9

</td></tr>

<tr>

<td><a href="Europ%C3%A4ische_Chemikalienagentur" title="Europäische Chemikalienagentur">ECHA</a>-InfoCard

</td>

</td></tr>

<tr>

<td><a href="PubChem" title="PubChem">PubChem</a>

</td>

</td></tr>

<tr>

<td><a href="ChemSpider" title="ChemSpider">ChemSpider</a>

</td>

</td></tr>

<tr>

<td><a href="DrugBank" title="DrugBank">DrugBank</a>

</td>

</td></tr>

<tr>

<td style="border-right:1px solid #a2a9b1;"><a href="Wikidata" title="Wikidata">Wikidata</a>

</td>

</td></tr></tbody></table>

</td></tr>

<tr>

<th colspan="2" style="background:#FFDEAD; color:#202122;">Arzneistoffangaben

</th></tr>

<tr>

</td>

<td>

</p>

</td></tr>

<tr>

<td><a href="Pharmakodynamik#Wirkmechanismus" title="Pharmakodynamik">Wirkmechanismus</a>

</td>

<td>

<p><a href="Farnesyltransferase" title="Farnesyltransferase">Farnesyltransferase</a>-Hemmer

</p>

</td></tr>

<tr>

<th colspan="2" style="background:#FFDEAD; color:#202122;">Eigenschaften

</th></tr>

<tr>

<td><a href="Molare_Masse" title="Molare Masse">Molare Masse</a>

</td>

</td></tr>

<tr>

<td><a href="Aggregatzustand" title="Aggregatzustand">Aggregatzustand</a>

</td>

<td>

<p>Fest

</p>

</td></tr>

<tr>

<td><a href="L%C3%B6slichkeit" title="Löslichkeit">Löslichkeit</a>

</td>

<td>

<ul><li>Praktisch unlöslich in Wasser<sup id="cite_ref-ar-zokinvy_2-1" class="reference"><a href="#cite_note-ar-zokinvy-2"><span class="cite-bracket">[</span>2<span class="cite-bracket">]</span></a></sup></li>

<li>Schwer löslich in <a href="Ethylacetat" class="mw-redirect" title="Ethylacetat">Ethylacetat</a> und <a href="Tetrahydrofuran" title="Tetrahydrofuran">Tetrahydrofuran</a><sup id="cite_ref-ar-zokinvy_2-2" class="reference"><a href="#cite_note-ar-zokinvy-2"><span class="cite-bracket">[</span>2<span class="cite-bracket">]</span></a></sup></li></ul>

</td></tr>

<tr>

<th colspan="2" style="background:#FFDEAD; color:#202122;">Sicherheitshinweise

</th></tr>

<tr>

<td colspan="2" style="border-bottom:1px #A7A7A7 dashed; text-align:center;">Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten

</td></tr>

<tr>

<td colspan="2" style="text-align:center"><b><a href="Global_harmonisiertes_System_zur_Einstufung_und_Kennzeichnung_von_Chemikalien" title="Global harmonisiertes System zur Einstufung und Kennzeichnung von Chemikalien">GHS-Gefahrstoffkennzeichnung</a></b><sup id="cite_ref-Sigma_3-0" class="reference"><a href="#cite_note-Sigma-3"><span class="cite-bracket">[</span>3<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>

</td></tr></tbody></table>

<p><small><b>Achtung</b></small>

</p>

</td></tr>

<tr>

<td rowspan="2" width="33%" style="border-top:1px #A7A7A7 dashed; border-right:1px #A7A7A7 dashed;"><a href="H-_und_P-S%C3%A4tze" title="H- und P-Sätze">H- und P-Sätze</a>

</td>

</td></tr>

<tr>

<td style="border-top:1px #A7A7A7 dashed;">P: <span title="Untervorlage eingebunden: P-Sätze"></span><a href="H-_und_P-S%C3%A4tze#P-Sätze" title="H- und P-Sätze"><span style="display:inline-block;"><span style="color:#ff5400; border-bottom:1px dotted #ff5400;" title="Einatmen von Staub / Rauch / Gas / Nebel / Dampf / Aerosol vermeiden.">261</span></span></a>‐<a href="H-_und_P-S%C3%A4tze#P-Sätze" title="H- und P-Sätze"><span style="display:inline-block;"><span style="color:#ff5400; border-bottom:1px dotted #ff5400;" title="Nach Gebrauch … gründlich waschen.

(Die vom Gesetzgeber offen gelassene Einfügung ist vom Inverkehrbringer zu ergänzen)">264</span></span></a>‐<a href="H-_und_P-S%C3%A4tze#P-Sätze" title="H- und P-Sätze"><span style="display:inline-block;"><span style="color:#ff5400; border-bottom:1px dotted #ff5400;" title="Nur im Freien oder in gut belüfteten Räumen verwenden.">271</span></span></a>‐<a href="H-_und_P-S%C3%A4tze#P-Sätze" title="H- und P-Sätze"><span style="display:inline-block;"><span style="color:#ff5400; border-bottom:1px dotted #ff5400;" title="Schutzhandschuhe/Schutzkleidung/Augenschutz/Gesichtsschutz/Gehörschutz/… tragen.

(Geänderter Text seit Inkraftreten der „12. Anpassung an den Technischen Fortschritt“ am 17. Oktober 2020)">280</span></span></a>‐<a href="H-_und_P-S%C3%A4tze#P-Sätze" title="H- und P-Sätze"><span style="display:inline-block;"><span style="color:#ff5400; border-bottom:1px dotted #ff5400;" title="Bei Berührung mit der Haut: Mit viel Wasser / … waschen.

(Die vom Gesetzgeber offen gelassene Einfügung ist vom Inverkehrbringer zu ergänzen; Geänderter Text seit Inkraftreten der „4. Anpassung an den Technischen Fortschritt“ am 1. Dezember 2014)">302+352</span></span></a>‐<a href="H-_und_P-S%C3%A4tze#P-Sätze" title="H- und P-Sätze"><span style="display:inline-block;"><span style="color:#ff5400; border-bottom:1px dotted #ff5400;" title="Bei Kontakt mit den Augen: Einige Minuten lang behutsam mit Wasser spülen. Eventuell vorhandene Kontaktlinsen nach Möglichkeit entfernen. Weiter spülen.

(Geänderter Text seit Inkraftreten der „8. Anpassung an den Technischen Fortschritt“ am 1. Februar 2018)">305+351+338</span></span></a><sup id="cite_ref-Sigma_3-1" class="reference"><a href="#cite_note-Sigma-3"><span class="cite-bracket">[</span>3<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>

</td></tr>

</tbody></table>

</td></tr>

<tr>

<td colspan="2" style="background:#FFDEAD; color:#202122; font-size:80%; text-align:center; line-height:150%; padding:.25em;">Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei <a href="Standardbedingungen" title="Standardbedingungen">Standardbedingungen</a> (0 °C, 1000 hPa).

</td></tr></tbody></table><p><span class="editoronly" style="display:none;"></span>

</p><p><b>Lonafarnib</b> ist ein Arzneistoff, der unter dem Namen <i>Zokinvy</i> (Hersteller: Eiger BioPharmaceuticals) 2020 in den USA und 2022 in der EU zugelassen wurde zur Behandlung bestimmter Formen der <a href="Progerie" title="Progerie">Progerie</a> (frühzeitige Vergreisung). Das Arzneimittel heilt die Krankheit nicht, verlangsamt aber das Voranschreiten.

</p><p>Das Mittel wird <a href="Peroral" title="Peroral">oral</a> angewendet (eingenommen).

</p>

<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Hintergrund">Hintergrund</h2></div>

<p>Das <a href="Progerie" title="Progerie">Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom</a> (HGPS) ist eine extrem selten auftretende <a href="Erbkrankheit" title="Erbkrankheit">genetisch bedingte Erkrankung</a> mit Zeichen einer vorzeitigen Alterung in mehr als einem Organ oder Gewebe (multisystemische Alterung). Klinische Merkmale sind <a href="Kleinwuchs" title="Kleinwuchs">Kleinwuchs</a>, charakteristische Gesichtsmerkmale (zurückweichendes Kinn, schmale, spitze Nase, eng platzierte Zähne) Haar- und Körperfettverlust, kleine und zerbrechliche Knochen und Steifheit der Gelenke. HGPS kann durch <a href="Gentest" class="mw-redirect" title="Gentest">Gentests</a> diagnostiziert werden. Die durchschnittliche Lebenserwartung der Patienten liegt bei 14,5 Jahren.<sup id="cite_ref-ar-zokinvy_2-3" class="reference"><a href="#cite_note-ar-zokinvy-2"><span class="cite-bracket">[</span>2<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>

</p>

<p>Die Erkrankung hängt mit einem genetisch bedingten Defekt des Zellkern-Strukturproteins Lamin A zusammen. Es spielt eine entscheidende Rolle bei der Integrität der <a href="Kernh%C3%BClle" title="Kernhülle">Kernhülle</a>, der Chromosomenorganisation, der <a href="DNA-Replikation" class="mw-redirect" title="DNA-Replikation">DNA-Replikation</a> und der <a href="Gentranskription" class="mw-redirect" title="Gentranskription">Gentranskription</a>. Bei Gesunden wird Lamin A aus der Vorstufe Prälamin A gebildet. Damit das <a href="Cytosol" title="Cytosol">zytosolische</a> Protein an die Kernmembran gelangt, wird ein Farnesyl-Rest angehängt (<a href="Farnesylierung" title="Farnesylierung">Farnesylierung</a>), der nach Erreichen der Membran wieder entfernt wird. Bei einem HPGS liegt ein durch Mutation im <i>LMNA</i>-Gen um 50 Aminosäuren verkürztes Prälamin A vor, das zudem dauerhaft farnesyliert ist (Progerin). Es wird angenommen, dass die Anhäufung von Progerin und Progerin-ähnlichen Proteinen für die klinischen Manifestationen der Krankheit verantwortlich ist.<sup id="cite_ref-ar-zokinvy_2-4" class="reference"><a href="#cite_note-ar-zokinvy-2"><span class="cite-bracket">[</span>2<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>

</p><p>Die Anhäufung der abnormen Proteine in den Zellen von Wänden großer Blutgefäße verursacht Entzündungen und <a href="Fibrose" title="Fibrose">Fibrosen</a>.<sup id="cite_ref-ar-zokinvy_2-5" class="reference"><a href="#cite_note-ar-zokinvy-2"><span class="cite-bracket">[</span>2<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>

</p><p>Die ebenfalls extrem seltenen progeroiden Laminopathien (PL) sind genetisch mit HGPS verwandt und überschneiden sich in der Symptomatik. Sie können durch andere <i>LMNA</i>-Mutationen oder Mutation im <i>ZMPSTE24</i>-Gen verursacht sein.<sup id="cite_ref-ar-zokinvy_2-6" class="reference"><a href="#cite_note-ar-zokinvy-2"><span class="cite-bracket">[</span>2<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>

</p>

<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Wirkungsmechanismus">Wirkungsmechanismus</h2></div>

<p>Lonafarnib bewirkt über die Hemmung des Enzyms <a href="Farnesyltransferase" title="Farnesyltransferase">Farnesyltransferase</a>, dass verkürztes bzw. abweichendes Prälamin A gar nicht erst farnelysiert wird und reduziert in der Folge die Ansammlung von aberrantem Progerin und Progerin-ähnlichen Proteinen in der inneren Zellkernmembran. Dies führt zu einer Aufrechterhaltung der Zellintegrität und der normalen Funktion.<sup id="cite_ref-ar-zokinvy_2-7" class="reference"><a href="#cite_note-ar-zokinvy-2"><span class="cite-bracket">[</span>2<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>

</p><p>Der Wirkungsmechanismus von Lonafarnib hemmt auch den <a href="Prenylierung" title="Prenylierung">Prenylierungsschritt</a> in der Replikation des <a href="Hepatitis-D-Virus" title="Hepatitis-D-Virus">Hepatitis-D-Virus</a> (HDV) und damit die Fähigkeit des Virus, sich zu vermehren. Es gilt als potentieller Wirkstoff für die Behandlung einer HDV-Infektion.<sup id="cite_ref-daz201501_4-0" class="reference"><a href="#cite_note-daz201501-4"><span class="cite-bracket">[</span>4<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>

</p>

<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Chemisch-physikalische_Eigenschaften">Chemisch-physikalische Eigenschaften</h2></div>

<p>Lonafarnib ist ein nicht <a href="Hygroskopisch" class="mw-redirect" title="Hygroskopisch">hygroskopisches</a> weißes bis cremefarbenes Pulver, das praktisch unlöslich in Wasser und schwer löslich in <a href="Ethylacetat" class="mw-redirect" title="Ethylacetat">Ethylacetat</a> und <a href="Tetrahydrofuran" title="Tetrahydrofuran">Tetrahydrofuran</a> ist.<sup id="cite_ref-ar-zokinvy_2-8" class="reference"><a href="#cite_note-ar-zokinvy-2"><span class="cite-bracket">[</span>2<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>

</p>

<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Zulassung">Zulassung</h2></div>

<p>In der EU umfasst das zugelassene Anwendungsgebiet die Behandlung von Patienten in einem Alter ab 12 Monaten mit den folgenden seltenen Erkrankungen<sup id="cite_ref-smpc-zokinvy_5-0" class="reference"><a href="#cite_note-smpc-zokinvy-5"><span class="cite-bracket">[</span>5<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>

</p>

<ul><li>Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom</li>

<li>progeroide Laminopathien mit Verarbeitungsfehler im Zusammenhang mit einer <a href="Heterozygot" class="mw-redirect" title="Heterozygot">heterozygoten</a> <i>LMNA</i>-Mutation mit progerieähnlicher Proteinakkumulation oder einer <a href="Homozygot" class="mw-redirect" title="Homozygot">homozygoten</a> oder zusammengesetzten heterozygoten <i>ZMPSTE24</i>-Mutation.</li></ul>

<p>Die Zulassung in den USA erfolgte im November 2020.<sup id="cite_ref-nda-213969_6-0" class="reference"><a href="#cite_note-nda-213969-6"><span class="cite-bracket">[</span>6<span class="cite-bracket">]</span></a></sup> Die EU-Zulassung erfolgte im Juli 2022 als „<a href="Arzneimittelzulassung#Sonderwege_für_schnelleren_Zugang" title="Arzneimittelzulassung">Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen</a>“.

</p>

<div class="mw-heading mw-heading3"><h3 id="Nebenwirkungen_und_Anwendungsbeschränkungen"><span id="Nebenwirkungen_und_Anwendungsbeschr.C3.A4nkungen"></span>Nebenwirkungen und Anwendungsbeschränkungen</h3></div>

<p>Sehr häufige Nebenwirkungen von Lonafarnib sind Erbrechen, Durchfall, verminderter Appetit, Übelkeit, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Gewichtsverlust, Verstopfung und Infektionen der oberen Atemwege (Nasen- und Racheninfektionen); darunter, als schwerwiegende, erhöhte Leberenzymwerte, zerebrale <a href="Isch%C3%A4mie" title="Ischämie">Ischämie</a> (verringerte Blutversorgung des Gehirns),

Fieber und <a href="Dehydratation_(Medizin)" title="Dehydratation (Medizin)">Dehydrierung</a>.<sup id="cite_ref-smpc-zokinvy_5-1" class="reference"><a href="#cite_note-smpc-zokinvy-5"><span class="cite-bracket">[</span>5<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>

</p>

<div class="mw-heading mw-heading3"><h3 id="Klinische_Prüfung"><span id="Klinische_Pr.C3.BCfung"></span>Klinische Prüfung</h3></div>

<p>Zwei Hauptstudien haben gezeigt, dass das Arzneimittel das Leben von Patienten mit dem Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom und mit progeroiden Laminopathien mit Verarbeitungsfehler verlängert. An den Studien nahmen 62 Patienten teil, die Lonafarnib erhielten. Drei Jahre nach Beginn der Behandlung lebten die Patienten zwischen 2,5 Monaten und etwa einem halben Jahr länger als die 62 Patienten, die nicht an den Studien teilnahmen und denen Lonafarnib nicht gegeben wurde. Zum Zeitpunkt der letzten Nachbeobachtung (etwa 11 Jahre nach Beginn der Behandlung) lebten mit Lonafarnib behandelte Patienten (die möglicherweise auch weitere Behandlungen erhielten), durchschnittlich 4,3 Jahre länger als unbehandelte Patienten. In Anbetracht der begrenzten verfügbaren Daten könnte die zusätzliche Lebensdauer jedoch nur 2,6 Jahre betragen.<sup id="cite_ref-ar-zokinvy_2-9" class="reference"><a href="#cite_note-ar-zokinvy-2"><span class="cite-bracket">[</span>2<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>

</p>

<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Sonstiges">Sonstiges</h2></div>

<p>Lonafarnib hat zur Behandlung des HGPS<sup id="cite_ref-eu-3-18-2118_7-0" class="reference"><a href="#cite_note-eu-3-18-2118-7"><span class="cite-bracket">[</span>7<span class="cite-bracket">]</span></a></sup> und zur Behandlung einer Infektion mit dem Hepatitis-D-Virus<sup id="cite_ref-commrego1225_8-0" class="reference"><a href="#cite_note-commrego1225-8"><span class="cite-bracket">[</span>8<span class="cite-bracket">]</span></a></sup> in der EU einen Status als Orphan-Arzneimittel.

</p>

<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Weblinks">Weblinks</h2></div>

<ul><li><a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/zokinvy">Zokinvy</a> auf der Website der europäischen Arzneimittelagentur.</li>

<li><a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.spektrum.de/news/wider-junges-altern/787836">Wider junges Altern</a>, spektrum.de, August 2005.</li></ul>

<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Einzelnachweise">Einzelnachweise</h2></div>

<a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.who.int/publications/m/item/inn-rl-48"><i>INN Recommended List 48</i></a>, World Health Organisation (WHO), 9. September 2001.</span>

</li>

<a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/zokinvy-epar-public-assessment-report_en.pdf"><i>Assessment report – Zokinvy. Procedure No. EMEA/H/C/005271/0000</i></a>. Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP), 19. Mai 2022.</span>

</li>

<li id="cite_note-Sigma-3"><span class="mw-cite-backlink">↑ <sup><a href="#cite_ref-Sigma_3-0">a</a></sup> <sup><a href="#cite_ref-Sigma_3-1">b</a></sup></span> <span class="reference-text">Datenblatt <span style="font-style:italic;"><a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/SIGMA/SML1457">Lonafarnib, ≥98% (HPLC)</a></span> bei <a href="Sigma-Aldrich" title="Sigma-Aldrich">Sigma-Aldrich</a>, abgerufen am 3. November 2022 (<a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.sigmaaldrich.com/DE/de/sds/SIGMA/SML1457?userType=anonymous">PDF</a>).<span class="editoronly" style="display:none;"></span></span>

</li>

<a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2015/daz-1-2015/lonafarnib-reduziert-viruslast"><i>Lonafarnib reduziert Viruslast</i></a>, Deutsche Apothekerzeitung, 2015, Nr. 1, S. 36, 8. Januar 2015.</span>

</li>

<i><a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/zokinvy-epar-product-information_de.pdf">Zokinvy: EPAR - Produktinformation</a></i>. 1. August 2022. (PDF/918 KB). Text aus einer urheberrechtlich geschützten Quelle (Europäische Arzneimittel-Agentur) übernommen. Kopie ist mit Quellenangabe gestattet.</span>

</li>

<i><a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2020/213969Orig1s000TOC.cfm">Drug Approval Package: Zokynvy</a></i>, FDA, 18. Dezember 2020.</span>

</li>

<a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/orphan-designations/eu-3-18-2118">EU/3/18/2118: Orphan designation for the treatment of Hutchinson-Gilford progeria</a>, EMA, 14. Dezember 2018.</span>

</li>

<i><a rel="nofollow" class="external text" href="https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/o1225.htm">Eintrag EU/3/13/1225 im EU-Register für Orphan-Arzneimittel</a></i>, Europäische Kommission. Abgerufen am 3. November 2022.</span>

</li>

</ol></div>

<div>

Dieser Artikel behandelt ein Gesundheitsthema. Er dient weder der Selbstdiagnose noch wird dadurch eine Diagnose durch einen Arzt ersetzt. Bitte hierzu den Hinweis zu Gesundheitsthemen beachten!</div>

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